Az emlőrák genetikája

Az emlőrák a légrégebben ismert rosszindulatú daganat, első leírása még az ókori Egyiptomból származik, és két évezreden keresztül uralkodott az a nézet, hogy nincs mit tenni, jobb hozzá nem nyúlni. A XIX. század végén Halsted a radikális mastectomia bevezetésével, Beatson a petefészkek eltávolításával nyújtott először reményt a betegség gyógyulására, hatásos kezelésére. Jelenleg az emlőrák a női rosszindulatú daganatos betegségek kb. 1/4-ét - 1/3-át jelenti, gyógyulási esélyei az eltelt három évtizedben lényegesen javultak, bár a betegség előfordulása lassan, de folyamatosan nő.

Az emlőrák heterogén betegség, számos egymással kölcsönhatásban álló genetikai elváltozás játszik szerepet a kialakulásában, és ezek a géneltérések határozzák meg a betegség jellemzőit, irányítják a kórlefolyást, az áttétek kialakulását, lokalizációját. A molekuláris genetikai diagnosztika fejlődésének köszönhetően a különböző mutációk ismerete jelentősen bővült, megalapozva ezzel a célzott, személyre szabott kezeléseket. Az emlőrák alapvető molekuláris jellemzőit az endokrin érzékenység (ösztrogén és/vagy progeszteron receptor ER, PR) és a
Her-2 onkogén kimutatásán alapuló ú.n. immunfenotípus (mert a kimutatás immunhisztokémiai vizsgálattal történik) határozza meg. A gyógyszeres terápia elsődleges megválasztása is ezen a besoroláson alapul. A génexpressziós vizsgálatok igazolták a különböző molekuláris altípusok jelentős eltéréseit a prognózis és a terápiás célpontok tekintetében is. Jelenleg számos személyre szabott, célzott kezelési lehetőség áll rendelkezésre mind a korai mind az előrehaladott/áttétes emlőrák kezelésére.

Az intenzív kutatások ellenére, a mellrák kialakulásához vezető folyamatok hátterében álló mechanizmusok közül sok még mindig vitatott. A sporadikus, klonális evolúciós modell szerint a véletlenszerű mutációk bármelyik emlőhámsejtben előfordulhatnak, és idővel kiválasztódnak azok a sejtek, amelyekben genetikai, valamint szerzett, környezeti hatásokra epigenetikai mutációk alakulnak ki, és ezek végül daganat kifejlődéséhez vezetnek. Egy másik elmélet, a rákos őssejt-modell szerint a tumorsejteknek csak egy kis részhalmaza, a daganatos őssejtek képesek elindítani a tumor növekedését.

Számos befolyásolható és nem módosítható kockázati tényező is hozzájárulhat ezen változásokhoz, beleértve például az elhízást, a mellkasi sugárterápiát, a túlzott alkoholfogyasztást, a hormonális fogamzásgátlókat, a menopauza utáni hormonpótló terápiát és az öröklődő génmutációkat. A mellrák körülbelül 5-10%-a örökletes okoknak köszönhető, amelyek leggyakrabban a BRCA1 és BRCA2 gének patogén változataiból vagy mutációiból erednek.

A BRCA1 és BRCA2 öröklődő mellrákban betöltött szerepének felfedezése óta a BRCA1, BRCA2 és más emlőrák (BC)-érzékenységi gének elemzése alapozta meg a genetikai vizsgálat szűrésben, a rákkockázat csökkentésében és kezelésében való hasznosságát. A molekuláris genetikai diagnosztikai módszerek megjelenésével több ezer elsődleges emlődaganat molekuláris genetikai eltéréseit vizsgálták. Ez az új metodika (NGS, új generációs szekvenálás) segített azonosítani, számos, korábban nem ismert mutációt. A célzott, egyénre szabott kezelés kialakításához azonban szükséges a növekedési előnyt biztosító és a daganatképződést elősegítő úgynevezett driver(irányító)-mutációk megkülönböztetése az ú.n. passanger (kísérő) mutációktól.

A genetika szerepe az emlőrákban

A metasztatikus emlőrák kialakulásában és progressziójában mind a molekuláris profilok, mind a változatos jelátviteli útvonalak eltérőek. A leggyakoribb áttétes helyektől (csont, máj, tüdő, agy) a ritkábban előfordulókig (méh, petefészek, szemüreg, hasnyálmirigy), a gének kifejeződésének (génexpresszió) különböző szintje számos géneltérés potenciális szerepét jelzi a betegség kialakulásában és terjedésében. Ezeknek a változásoknak az ismerete nemcsak az elsődleges emlőrák terápiájának fejlődésében, hanem a metasztatikus daganatok előrejelzésében, korai felismerésében és eredményes kezelésében segíthet.

Az elsődleges mellrákkal diagnosztizáltak 20-30%-ánál alakul ki távoli áttét. A metasztázisok primer rák szubklónokból (hasonló sejthalmazok) származnak, melyeknél nagyobb a mutációs terhelés, a heterogenitás. Ezek alátámasztják annak fontosságát, hogy nemcsak a gyakran előforduló emlőrák génmutációk, hanem a kevésbé ismert primer és metasztatikus driver géneltérések, és lehetséges terápiás célpontjaik ismerete is fontos.

Jelenlegi ismeretek szerint bizonyos kiválasztott driver gének figyelhetők meg leggyakrabban az emlő rák kialakulásában. Ezek kötött kb. 30%-ban fordul elő a PIK3CA, a TP53, kb. 15%-ban az ERBB2 (Her-2), az FGFR1 és a CCND. Mindössze öt másik gén - MUC16, AHNAK2, SYNE1, KMT2C és GATA3 - található a minták legalább 10%-ában. Figyelemre méltó, hogy számos különböző ráktípus tartalmaz MUC16, AHNAK2 és SYNE1 mutációkat, bár jelentőségük még ismeretlen. Természetesen ritka genetikai variánsok lényegesen nagyobb számban mutathatók ki, és adott esetben olyan mutáció bizonyulhat drivernek, ami akár csak 1%-os gyakorisággal fordul elő.

Organotropizmus és molekuláris altípusok

A molekuláris genetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a különböző molekuláris altípusok (ER+/Her-2-; ER-PR-/HER-2+; ER+/Her-2+; ER-PR-/Her-2-; bazális-szerű altípus) nemcsak a prognózisban, hanem a terápiás célpontokban is jelentősen eltérnek.

Például a csont metasztázis leggyakrabban a luminal ER+ altípusban fordul elő, de legritkábban a bazális-szerű altípusban. Az agyi metasztázisok gyakoribbak a HER2-pozitív és bazális-szerű altípusokban. A máj metasztázis gyakoribb a HER2-pozitív altípusban, mint a HER2-negatív altípusban. A tüdő metasztázis gyakoribb a bazális-szerű altípusokban. A molekuláris típusoktól eltekintve a ráksejtek mutációinak felhalmozódása megváltoztatja a géneket és a jelátviteli útvonalakat, melyek aztán szervspecifikus áttétek kialakulásához vezetnek. Amint az elsődleges emlőrák genetikai térképe egyre jobban feltárul, a szervspecifikus áttétek kialakulásához vezető genetikai eltérések, új, túlélést elősegítő immun és mikrokörnyezeti metabolizmusok válnak ismertté.

Az emlőrák diagnosztikája és kezelése

A tapintható csomó a mellrák leggyakrabban megjelenő tünete. Az egyéb jelek közé tartoznak a mellbimbó rendellenességei (például váladékozás vagy visszahúzódás), a mellfájdalom, a bőrelváltozások, ritkábban a hátfájás és a megmagyarázhatatlan fogyás. A szűrővizsgálattal kimutatott emlőrákok jelentős túlélési előnnyel járnak a már tünetes melldaganatokkal szemben, ami alátámasztja a rákszűrésen való részvétel fontosságát.

A célzott molekuláris terápiák az elsődleges és metasztatikus emlőrákban szerepet játszó specifikus génekre, fehérjékre és útvonalakra összpontosítanak. A trastuzumab törzskönyvezése (1998) előtt a metasztatikus HER2-pozitív mellrák kezelésének egyetlen elérhető kezelése a hagyományos kemoterápia volt. A trastuzumab kemoterápiával kombinálva azonban jelentősen megnövelte a túlélési arányt ebben a korábban rendkívül agresszív altípusban. Túl ezen a PI3K inhibitor alpelisib és az ösztrogénreceptor antagonista fulvestrant kombinációja hatékonynak bizonyult a PIK3CA mutációkkal járó emlőrák kezelésében. Ezek a mutációk gyakoriak az ER+/HER-2- metasztatikus mellrákban, ahol a betegek körülbelül 40%-ánál van aktiváló mutáció a PIK3CA génben. Az alpelisib kifejlesztése azért is döntő jelentőségű, mert hormon receptor pozitív emlőrák kezelése során számos alkalommal alakul ki rezisztencia az endokrin terápiával szemben.

Az irányító (driver) genetikai mutációk mind az elsődleges, mind a metasztatikus mellrákban gyakran előfordulnak, tehát a precíziós onkoterápia fontos lépése a célozható mutációk azonosítása. Azonban a ritka mutációk is fontos funkcionális terápiás jelentőséggel bírhatnak - míg egyes mutációk mind az elsődleges, mind a metasztatikus daganatokban megjelennek, mások specifikusak lehetnek bizonyos áttétes helyekre, így genetikai biomarkerként és célpontként szolgálhatnak a metasztázisok kialakulásának megelőzésében és kezelésében.

Forrás: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/13/3046/htm